Spinalna mišićna atrofija (SMA) rijetko je genetsko stanje koje narušava sposobnost osobe da kontrolira svoje kretanje mišića. Većina vrsta SMA dijagnosticira se u dojenčadi, ali stanje ponekad započne u odrasloj dobi.
Trenutno nema lijeka za SMA, ali Uprava za hranu i lijekove (FDA) nedavno je odobrila nekoliko novih tretmana i za SMA tipa 1 i za tip 2, uključujući inovativne genske terapije, s mnogo više potencijalnih tretmana na pomolu.
Vrste SMA
Mutacije u genu SMN1 uzrokuju SMA. Broj kopija drugog gena, poznatog kao SMN2, utječe na ozbiljnost stanja. SMN1 i SMN2 pružaju upute za stvaranje proteina koji se naziva motorički neuron preživljavanja (SMN).
SMN je potreban za održavanje motornih neurona, stanica koje prenose signale iz mozga i leđne moždine, govoreći mišićima da se skupljaju i dopuštajući tijelu da se kreće.
Simptomi SMA uključuju:
- slabe ruke i noge
- nemogućnost stajanja ili sjedenja bez oslonca
- problemi s disanjem
Ovisno o broju kopija SMN2 koje osoba ima, postoji nekoliko različitih vrsta SMA.
Tip 1 SMA
Osobe s SMA tipa 1 obično imaju samo dva SMN2 gena.
SMA tipa 1 najčešći je i najteži oblik SMA. Simptomi SMA tipa 1, poznatiji i kao Werdnig-Hoffmanova bolest, obično počinju u prvih 6 mjeseci nakon rođenja.
Očekivani životni vijek djece s ovom vrstom SMA nekada je bio oko 2 godine. Međutim, izgledi se poboljšavaju zbog novijih tretmana. Sada djeca s dijagnozom ove vrste SMA mogu preživjeti niz godina.
Tip 2 SMA
Ljudi s tipom 2 ili srednjim, SMA obično imaju tri ili više SMN2 gena. Simptomi SMA tipa 2 obično počinju kada je dijete u dobi između 7 i 18 mjeseci.
Manje uobičajene vrste
SMA tipa 3, koji se naziva i kasno nastalim SMA ili Kugelberg-Welanderova bolest, manje je teški oblik SMA. Simptomi obično počinju nakon navršenih 18 mjeseci života.
Simptomi SMA tipa 4 ili odrasle osobe obično počinju u ranoj odrasloj dobi, najčešće nakon 35. godine života.
Postoje i drugi, rjeđi oblici SMA koji su uzrokovani mutacijama u drugim genima.
Istraživanja i klinička ispitivanja
U toku su istraživanja novih tretmana SMA.
Mnogi istraživači vjeruju da će biti potrebna kombinacija tretmana kako bi se pružila najveća korist.
Trenutno se istražuje niz različitih mehanizama. To uključuje:
Ispravljanje gena SMN1
Farmaceutska tvrtka Novartis proizvodi onasemnogena abeparvovec-xioi (Zolgensma), intravenski lijek namijenjen liječenju SMA u djece mlađe od 2 godine.
Tvrtka proučava sličan lijek koji bi se isporučio intratekalno (ubrizgavao se u tekućinu koja okružuje leđnu moždinu). Ova metoda isporuke mogla bi ovu mogućnost liječenja učiniti dostupnom starijim pacijentima s SMA.
Istraživači također istražuju upotrebu nove tehnologije za uređivanje DNA koja se naziva CRISPR / Cpf1 za pretvaranje gena SMN2 u gen sličan SMN1. Ovo je istraživanje u ranoj fazi, ali bi potencijalno moglo rezultirati izlječenjem ako se pokaže učinkovitim kao liječenje kod ljudi.
Modificiranje SMN2 gena
Novartis također radi na lijeku nazvanom branaplam (LMI070), čiji je cilj povećati količinu funkcionalnog SMN proteina koji generira SMN2 gen. Sredstvo se sada proučava u malim ispitivanjima faze I i faze II u dojenčadi s SMA tipa 1.
Shift Pharmaceuticals razvija lijek nazvan E1v1.11, čiji je cilj liječenje svih vrsta SMA korištenjem vlastitog genoma osobe za povećanje proizvodnje SMN proteina.
E1v1.11 je antisense oligonukleotid (ASO) koji je trenutno u testiranju na životinjama.
Ciljanje funkcije mišića
Cytokinetics i Astellas Pharma razvijaju reldesemtiv, brzi aktivator troponina koštanih mišića (FSTA) za koji se smatra da dovodi do povećanja sposobnosti koštanih mišića da se skupljaju.
Sredstvo je već pokazalo obećavajuće rezultate za one s tipom 2, tip 3 i tip 4 SMA u kliničkom ispitivanju faze II.
Apitegromab, koji je razvio Scholar Rock, pojačava rast mišića inhibirajući aktivaciju inhibitora rasta mišića poznatog kao miostatin.
Cilj ovog lijeka je poboljšati motoričku funkciju kod osoba s SMA. U tijeku je ispitivanje faze II dokaza o konceptu kod osoba s SMA tipa 2 i 3. Privremena analiza ispitivanja već je pokazala potencijalne koristi, a očekuje se objavljivanje više podataka ove godine.
Biogen, proizvođač nusinersena (Spinraza), također razvija BIIB110 (zamka liganda ActRIIA / B). Ovo sredstvo inhibira i miostatin i srodne čimbenike poznate kao aktivini. Trenutno je u fazi I razvoja.
Važno je napomenuti da ciljanje mišića ne popravlja osnovni genetski problem koji uzrokuje SMA. Stoga će se vjerojatnije koristiti lijekovi koji poboljšavaju mišićnu funkciju u kombinaciji s drugim terapijama koje djeluju na SMN gene.
Zaštita motornih neurona
Motorni neuroni su živčane stanice koje se pogoršavaju kod osoba s SMA. Istraživači traže novu terapiju koja sprječava da motorički neuroni postanu nefunkcionalni.
Ove vrste terapija, ako budu uspješne, vjerojatno će se koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima koji rješavaju osnovni genetski problem SMA.
Trenutne mogućnosti liječenja
Tri lijeka odobrena su za SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza je FDA odobrila 2016. godine za liječenje svih oblika SMA u djece i odraslih.
To je antisense oligonukleotid koji djeluje povećavajući proizvodnju SMN proteina pune duljine i daje se intratekalno (ubrizgava se u tekućinu koja okružuje leđnu moždinu) kao jednokratni tretman.
Pokazalo se da je spinraza korisna kod oko 40 posto pacijenata s SMA tipa 1 koji je dobio infantilni početak.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, odobrena 2019. godine, genetska je terapija koja je odobrena za liječenje SMA samo djece mlađe od 2 godine. Ovim sredstvom virusni vektor isporučuje funkcionalni ljudski SMN gen na motorne neurone.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi je odobren od strane FDA 2020. godine za liječenje SMA u bolesnika starijih od 2 mjeseca. To je modifikator modifikacije SMN2 male molekule koji se daje oralno.
Ostali tretmani
Nekoliko drugih terapija može pomoći kod mišićne slabosti i poboljšati neovisnost osoba sa SMA, uključujući:
- fizikalna terapija
- radna terapija
- rehabilitacija
- pomoćni uređaji, kao što su aparatići za zube, ortopedija i invalidska kolica
Outlook
Vrijeme je presudno kada je riječ o SMA tretmanima. Studije su pokazale da mnogi novi tretmani djeluju najbolje prije nego što djeca počnu imati simptome ili što je prije moguće nakon dijagnoze, u usporedbi s onima koji čekaju da započnu liječenje.
Novi tretmani odobreni u posljednjih nekoliko godina ponudili su osobama sa SMA poboljšanja u motoričkoj funkciji i produljeni život onima s najtežim oblicima SMA.
Iako trenutno nema lijeka za SMA, važna istraživanja su u tijeku. Kako istraživači saznaju više o uređivanju gena i drugim pristupima liječenju osnovnih genetskih uzroka SMA, scenarij će se vjerojatno brzo promijeniti.
