Denise Faustman, doktorica medicine, u mnogim je krugovima poznata kao jedna od najkontroverznijih figura u istraživanjima liječenja dijabetesa tipa 1 (T1D). Svojim je radom prikupila milijune dolara i valove nade, ali istraživačka zajednica je također učinkovito izbjegla. Ipak, ona napreduje sa svojim inovativnim pristupom lijeku koji se temelji na cjepivu, nikada ne dopuštajući da je naysayeri odvrate.
Ovo je njezina priča.
Motiviran kao dijete
Rođen u Royal Oak-u u Michiganu, dr. Faustman sada vodi laboratorij za imunobiologiju u općoj bolnici Massachusetts (MGH) i Harvard Medical School u Bostonu.
Kao dijete Faustman se prisjeća koliko joj se nije svidio opći ton i pristup njenog pedijatra.
"Bio je stvarno ozbiljan i nije puno pričao", kaže Faustman. "Mislila sam da bih mogla obaviti bolji posao od ovog tipa."
I tako je krenula postati liječnica, provodeći mnoga istraživanja u srednjoj školi i na fakultetu. Tijekom desetljeća nakon fakulteta Faustman je stekla doktorat znanosti, doktorat i postdoktorat, uvijek potaknuta strašću za istraživanjem.
Nekoliko je godina radila kao praktični liječnik u klinici za dijabetes, ali DiabetesMineu kaže da je smatrala da je posao ispunjen davanjem pacijentima loših vijesti, nakon čega slijede predavanja "Debbie Downer" o šećeru u krvi, kolesterolu, komplikacijama itd. Na kraju je pronašla put do istraživanja.
"Volio sam postavljati pitanja, pa sam zaključio da je možda akademski svijet dobar put", objašnjava Faustman, koji je počeo raditi na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Washington u St. Louisu s legendarnim dr. Paulom Estonom Lacyjem, poznatim po pionirskim otočnim stanicama transplantacija kao potencijalni lijek za dijabetes.
Lacy je također bila jedna od prvih u istraživanjima dijabetesa koja je identificirala i izolirala stanice koje luče inzulin iz gušterače štakora.
Rad na ranoj transplantaciji
"Moj rad s Lacy bio je usredotočen na to da stanica otočića bude" nevidljiva ", prebacujući posao na ljude kako ne bismo trebali pacijentima davati imunosupresivne lijekove nakon transplantacije", objašnjava Faustman.
Kad je Faustman napuštao Sveučilište Washington, 1989. izveli su prvu transplantaciju otočnih stanica s nadom da je lijek za T1D pred vratima. Ovo istraživanje također je značajno pridonijelo stvaranju organizacije JDRF usmjerene na T1D.
"Bilo je to jedino mjesto na svijetu koje je izoliralo otočnu ćeliju", kaže Faustman. "MGH i Harvard su me regrutirali - smjestili su me u laboratorij da započnem izolaciju i transplantaciju stanica otočića."
Faustmanov rani posao transplantacije stanica otočića usredotočio se na stavljanje otočića pacijentima s T1D koji su također bili podvrgnuti transplantaciji bubrega.
"Shvatili smo da li su već bili u nesretnim stvarima - imunosupresivnim lijekovima - za transplantaciju bubrega, bila je to dobra prilika za transplantaciju otočnih stanica."
U roku od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, Faustman i njezin tim na Harvardu otkrili bi da su stanice otočića mrtve dok je bubreg još uvijek dobro funkcionirao.
"Vjerojatno smo napravili 8 do 12 transplantacija prije nego što smo dobili kristalno jasan loš odgovor", prisjeća se Faustman.
Danas, s obzirom na ono što znamo o trajnom napadu imunološkog sustava na stanice gušterače, ovaj rezultat ne iznenađuje. Međutim, u to vrijeme - kasnih 80-ih i ranih 90-ih - istraživači dijabetesa radili su pod pretpostavkom da je imunološki sustav napadao samo jednom, u vrijeme dijagnoze.
Rušenje zajednice
“Nakon što sam vidio toliko neuspjelih transplantacija, rekao sam:‘ Hej, pričekaj malo. Ovdje se očito još uvijek javlja autoimun problem '', prisjeća se Faustman. „To je bilo moje prvo iskustvo u podizanju zajednice. Samo su pretpostavili da autoimuniteta više nema, ali nas je nekoliko diglo ruke i istaknulo da je autoimunitet i dalje velik problem i da nismo baš popularni. "
Svakako, tijekom sljedećeg desetljeća ideja da se autoimunitet nastavlja kod ljudi s T1D postala je široko prihvaćena.
"Kad smo počeli govoriti da stanice otočića nisu lijek za dijabetes, tada sam trebao naučiti cijelu priču" drži jezik za zubima "ako idete protiv novca gdje ide novac."
Faustman je započela svoj nekonvencionalni pristup usredotočujući se na generičko cjepivo Bacillus Calmette Guerin (BCG), zbog svoje poznate indukcije faktora tumorske nekroze (TNF) i T-regulatornih stanica, koje imaju sposobnost ubijanja loših T-stanica koje uzrokuju T1D.
Njezini rani rezultati na laboratorijskim miševima stvorili su veliko uzbuđenje, ali budući da drugi istraživači nisu uspjeli reproducirati njezine rezultate, skepticizam među znanstvenom zajednicom počeo se širiti. JDRF, glavni donator istraživanja izlječenja, odbio joj je pružiti potporu.
Unatoč tome, započela je prva imunološka intervencijska klinička ispitivanja na osobama s dugotrajnim dijabetesom, umjesto samo na osobama s dijabetesom koji se tek pojavio.
2018. godine, potezom bez presedana, JDRF i Američko udruženje za dijabetes (ADA) izdali su zajedničko priopćenje upozoravajući zajednicu da se ne uzbuđuje previše zbog njezinog istraživanja. Primijetili su kako su njezine studije imale vrlo mali uzorak i da "nalazi potiču na pitanja koja potiču na razmišljanje, ali ne i na konačne odgovore" koja su potrebna da bi se njezin rad mogao općenito smatrati uspjehom.
Proboj ili ne?
No Faustman kaže da ako pogledate mnoga otkrića koja su ona i njezini kolege donijeli tijekom godina, u to su vrijeme često bila opovrgnuta, a zatim prihvaćena 10 godina kasnije kad su drugi istraživači sustigli brzinu.
Navodi popis primjera ranih znanstvenih dogmi koje su Faustman i njezini kolege osporavali - što se kasnije pokazalo istinitim:
- Identificiranje imunološkog sustava još uvijek napada beta stanice koje proizvode inzulin dugo nakon početne dijagnoze
- Prepoznavanje T1D uglavnom je rezultat promjena na "pogrešno odgojenim" CD8 stanicama, uz dobro prihvaćenu ulogu CD4 stanica
- Potvrđivanje hormona TNF može ubiti "loše" CD8 stanice i izazvati korisne regulatorne T-stanice
- Identificiranje većine ljudi s T1D i dalje luči različite količine inzulina i C-peptida desetljećima nakon početne dijagnoze
- Identificiranje stanica otočića ima HLA markere klase 1 koji prate slab razvoj T-stanica i otkrivanje "nizvodnog unutarstaničnog defekta na TNF-osjetljivom putu".
- Prikaz TNF-a induciranog BCG-om, koji preokreće krajnju fazu T1D kod miševa
"Uvijek smo se trudili raditi inovativne stvari", kaže Faustman, koji nastavlja napredovati unatoč nedostatku šire podrške istraživačke zajednice T1D.
“Gotovo svaki veći proboj u povijesti medicine započeo je kao kontroverza. Nije me briga što ljudi govore dok je to iskreno ", dodaje Faustman. "Kao što je rekao Daniel Moynihan," Svatko ima pravo na svoje mišljenje, ali ne i na svoje činjenice. "
Zagovornik dijabetesa i autor James Hirsch sažeo je Faustmanovu polemiku na ovaj način: „U postojanom svijetu znanosti ona je nekonvencionalni mislilac, radi eksperimente koje nitko drugi ne radi i svoj je život posvetila tome. Također razbarušava perje jer promovira svoj rad i privlači publicitet. U nauci se ne divi blistavosti, a neki napadi na nju bili su osobni i nepravedni. Ali njezin veći problem i razlog zbog kojeg je JDRF tijekom godina odbijao njezine zahtjeve, usredotočen je na ponovljivost njezinih istraživanja i cjelokupnu ispravnost njezinog rada. "
Financiranje njezinog rada: neočekivana veza
Nakon što je milijarder Lee Iacocca izgubio suprugu Mary McCleary zbog komplikacija T1D, bio je odlučan uložiti dio svog bogatstva u pronalazak lijeka za bolest i pokrenuo je Zakladu obitelji Iacocca.
Poznat uglavnom po razvoju Forda Mustanga, Iacocca je bio uspješan izvršni direktor automobila u Ford Motorsu, a zaslužan je i za oživljavanje korporacije Chrysler u 80-ima.
"Jednog dana sam u svom uredu i pojavljuje se ovaj tip", prisjeća se Faustman. Bio je to George Cahill, poznati istraživač dijabetesa, više rukovodstvo Joslin Diabetes Centra u Bostonu i bivši predsjednik Medicinskog instituta Howard Hughes.
"Rekao je," Stvarno me zanima vaš rad i sviđa mi se činjenica da vas zanima ljudska imunologija ", prisjeća se Faustman. "Rekao je da ga je [Iacocca] izabrao da pronađe mlade ljude koji rade inovativne stvari."
Rezultat je bio mali program bespovratnih sredstava usmjeren na dijabetične limfocite - a Zaklada obitelji Iacocca od tada financijski doprinosi njezinim istraživanjima, uključujući paušalni iznos od 10 milijuna dolara za njezina klinička ispitivanja faze I.
Između toga i ostalih privatnih donatora, Faustmanov je laboratorij tijekom godina prikupio preko 22 milijuna dolara i nastavlja aktivno prikupljati sredstva.
Početak rada s BCG cjepivom
BCG cjepivo koje je u fokusu Faustmanovog istraživanja dijabetesa postoji više od 100 godina, prvenstveno poznato po svojoj sposobnosti da zaštiti ljude od tuberkuloze.
U početku je uporaba BCG-a za liječenje T1D bila s nadom da će zaustaviti imunološki sustav da uništava dragocjene beta-stanice koje proizvode inzulin.
No, ranih 2000-ih Faustman je usmjerila pozornost na korištenje BCG-a za povišenje razine hormona poznatog kao TNF. Dobro je utvrđeno da ljudi s autoimunim bolestima imaju nedostatak TNF-a. Povećavajući TNF, Faustman je imao za cilj eliminirati T-stanice koje ubijaju beta stanice i povećati količinu T-regulatornih stanica, što bi zatim pomoglo gušterači da proizvede nove beta stanice.
Isprva je Faustman pokušao pronaći proizvođača lijekova kako bi razgovarao o proizvodnji novog izvora TNF-a, ali otkrili su da je to preskupo, trajalo samo nekoliko minuta nakon što se primijeni u ljudskom tijelu i potencijalno smrtonosno ako ste primili previše.
"BCG cjepivo je s druge strane jednostavan lijek koji se koristi za cjepiva širom svijeta, pa zašto to pokušavamo ponovno stvoriti?" Pita Faustman.
Suđenje Faustmanove faze I
U pokusima s miševima, BCG cjepivo bilo je učinkovito kod miševa s dijabetesom pred smrt, pa je Faustman u istraživanju dijabetesa prestupio normu i odabrao osobe s dugotrajnim dijabetesom za sudjelovanje u njezinu ispitivanju faze I koje je započelo 2007. godine.
"U to smo vrijeme bili zabrinuti da nećemo imati proračun za zapošljavanje novih pacijenata", kaže Faustman.
Na kraju su uspjeli koristiti BCG cjepivo za liječenje T1D kod 9 sudionika - koji su svi živjeli s bolešću 15 do 20 godina. Rani rezultati bili su porazni.
U 22. tjednu nije bilo promjena u rezultatima A1C niti u proizvodnji inzulina. Faustman je pronašao male promjene u biomarkerima, poput T-regulatornih stanica i C-peptidnih stanica. Bez obzira na to, ona kaže da ova otkrića ne bi bila velika pobjeda za one koji žive s svakodnevnim teretom T1D.
Otprilike u isto vrijeme objavljeno je istraživanje korištenjem BCG cjepiva u novih bolesnika s multiplom sklerozom, koje je bilo impresivno.
"Ti su podaci pokazali da BCG sprječava recidive, pokazujući u MRI pretragama da lezije [na mozgu] nisu napredovale, a neke su se čak i preokrenule", prisjeća se Faustman. “A ti su se nalazi dogodili nakon druge i treće godine od početka liječenja BCG-om. BCG zaustavlja bolest i proizvodi oporavak mozga. "
Ovo istraživanje navelo je Faustman da ponovno otvori vlastitu studiju BCG koja se zatvorila nakon završetka planiranog 22-tjednog ispitivanja.
"Pregledali smo svoje podatke i pomislili:" Zašto bismo mislili da ćemo vidjeti klinički značajne podatke u 22. tjednu? "Shvatili smo da moramo ponovno otvoriti tu studiju i pogledati dugoročne rezultate."
Svakako, kad su svakog sudionika vratili tri do četiri godine nakon BCG cijepljenja, pronašli su značajne promjene.
"Počeli smo gledajući njihove A1C-ove", objašnjava Faustman, "i to nije bilo suptilno otkriće."
Tri godine nakon primanja BCG-a, svaki je sudionik doživio od 10 do 18 posto smanjenja A1C, a potrebe za inzulinom smanjile su se za najmanje trećinu.
Kaže da su mnogi ljudi dovodili u pitanje njezin odabir da uključi dugoročne pacijente umjesto novo dijagnosticiranih. Njezin odgovor: "Postoji vjerovanje da je jednom kad prebolite bolest i imate je godinama, prekasno. Ali nije li to ono što javnost želi: Liječenje ljudi koji godinama pate od dijabetesa? "
Druga točka kritike bila je veličina uzorka od samo devet pacijenata. "Kad vidite malu studiju sa ogromnom statističkom značajnošću, to znači da su svi reagirali na liječenje", kaže ona.
Također, Faustman i njezin tim čekali su godinu dana da objave rezultate svog ispitivanja faze I, a kasnije su napravili sveobuhvatnije petogodišnje praćenje objavljeno 2018. Ona kaže da su se „opirali objavljivanju nalaza dok nismo mogli bolje razumjeti što je dovelo do stabilne i dugoročne korekcije razine šećera u krvi i trećinski pad potreba za inzulinom. "
Istražujući vlastite rezultate
“Pomno smo pogledali što gušterača radi davanjem glukagona i vađenjem krvi. Izlučivanje inzulina bilo je samo malo. Ni na koji način ovaj mali iznos ne bi mogao objasniti pad A1C-a s 8,5 na 7,0 posto ”, objašnjava Faustman.
"Je li to bila promjena inzulinske rezistencije?" podsjeća Faustmana na njihovu sljedeću špekulativnu pretpostavku.
Skupa stvar za testiranje, poslali su serume za pacijente u Metabolon, jedinstveni laboratorij koji analizira biokemiju, genetiku i još mnogo toga.
Rezultati: nema značajnih promjena u inzulinskoj rezistenciji kada se procjenjuje na metabolite u skladu s ovom metaboličkom promjenom.
Međutim, otkrili su ogroman porast "metabolizma purina". Purini su mokraćna kiselina koja se nakuplja u krvi - ali zašto bi BCG utjecao na to?
"Kada smo dublje proniknuli u ovo razumijevanje, postali smo duboko svjesni da su [ljudi s dijabetesom] u početku imali metabolički učinak koji prije nije bio opisan", objašnjava Faustman. "Ljudi s dijabetesom tipa 1 koriste više oksidativne fosforilacije od glikolize za dobivanje energije."
Oksidativna fosforilacija ne koristi šećer za gorivo u usporedbi s glikolizom, koja koristi tone.
"Ovo je kvar u bijelim krvnim stanicama", objašnjava Faustman. “Gledali smo limfoidni sustav sudionika prije nego što su započeli BCG i nisu koristili puno šećera za energiju. Tada smo se brinuli za BCG i glukoza je sada bio njihov primarni izvor energije. Liječenje BCG-om mijenjalo je metabolizam limfoida kako bi postalo regulator razine šećera u krvi. "
Podsjećajući da je BCG zapravo živi, ali oslabljeni soj tuberkuloze, poznato je da kada razvijete tuberkulozu, on na isti točno način mijenja energetski metabolizam.
"Naš najbolji rezultat bio je izvanredan", kaže Faustman iz sudionika. “Njegov A1C je na 5,5 posto, može inzulinu ponekad potpuno oduzeti nekoliko mjeseci. Tada bi mogao vidjeti kako mu šećer u krvi ponovno počinje rasti i vraća se na malu količinu inzulina. "
Faustman dodaje da, začudo, kad razina šećera u krvi počne rasti, on ne proizvodi ketone.
“Nadgledamo ketone kod svih naših sudionika. Mislimo da je razlog što ne ide u ketoacidozu taj što put koji dovodi do upotrebe oksidativne fosforilacije započinje odmah nakon proizvodnje ketona. "
Ako BCG sprječava proces oksidativne fosforilacije kao primarni izvor energije, ni ketoni se ne pojavljuju.
“Shvatili smo na sistemskoj razini da smo uspjeli promijeniti metabolizam šećera. Sudionici također imaju manje šećera u krvi jer su im se doze inzulina toliko smanjile. "
Faustman dodaje da, iako znaju da BCG može smanjiti razinu A1C osobe za 10 do 18 posto, nisu pokušali liječiti u ekstremnijim slučajevima s A1C-ima iznad 10 posto.
“Ovo je tako individualna bolest. Mogu li rezultati ovog tretmana značiti da neki ljudi na kraju uzimaju samo bazalni inzulin, dok bi drugi možda odlučili samo inzulin uzimati za hranu? Još ne znamo ", kaže ona.
Faza II: Faustmanova istraživanja danas
Danas Faustman i njezin tim nastavljaju pratiti pacijente koji su sudjelovali u više BCG ispitivanja u laboratoriju, uključujući 150 pacijenata u dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju II faze koje je započelo 2015. Procijenjeni datum završetka te studije u Stranica ClinicTrials.gov nalazi se u srpnju 2023. godine, iznenađujuće duga vremenska crta.
"Gradimo velik i dobro kontroliran skup podataka", objašnjava Faustman. "Na čekanju odobrenja od strane FDA, nadamo se da ćemo ove godine započeti multi-institucionalno pedijatrijsko ispitivanje."
Do danas kaže da je više od 236 pacijenata bilo uključeno u BCG ispitivanja ili završena ili upisana, a 143 je liječeno BCG-om.
Skeptici vjeruju da Faustman možda vuče noge po završetku suđenja u sljedećem krugu. A s obzirom na zajedničku izjavu JDRF-a i ADA-e u kojoj se poziva na oprez pri tumačenju njezinih rezultata I. faze, neki vjeruju da bi ustajanje i podrška Faustmanu moglo predstavljati sukob interesa za ostale stručnjake u zajednici čija istraživanja financira i podržava JDRF.
Ali tko zna? Ovaj joj potisak na kraju može pomoći da dobije veću podršku istraživačke zajednice, za razliku od onoga što se dogodilo s revolucionarnim radom dr. Bernarda Fishera koji je osporavao norme u liječenju raka dojke.
Rastuća popularnost BCG-a u drugim istraživanjima
U međuvremenu, upotreba BCG cjepiva za liječenje drugih stanja nevjerojatno raste u popularnosti.
"Jedan od naših najvećih izazova nije bio samo što smo morali puno naučiti o dijabetesu tipa 1, morali smo naučiti i o BCG-u", objašnjava Faustman.
"Kao dio globalne koalicije istraživača BCG-a, iz temelja smo promijenili svoje razumijevanje kako BCG djeluje s imunološkim sustavom, koliko traje rad i koliko traje", kaže ona.
“Nazovim barem jednom mjesečno od nekoga tko radi na fibromialgiji, alergijama, autoimunitetu, Alzheimerovoj bolesti i drugim uvjetima koji bi mogli imati koristi od BCG-a. Postoji globalni interes, posebno u Europi i Australiji. Postoje čak i vrlo zanimljivi skupovi podataka koji pokazuju da pravi soj BCG, u pravo vrijeme i slijed, može odgoditi početak i možda spriječiti dijabetes tipa 1. "
Postoje i 22 globalna ispitivanja koja koriste BCG kako bi se spriječio ili umanjio utjecaj COVID-19. Faustman u svom radu opisuje istraživanje BCG-a i COVID-19, napominjući da su višestruka ispitivanja pokazala da je manje slučajeva COVID-a u područjima gdje se cjepivo BCG univerzalno primjenjuje. Doktor Faustman glavni je istražitelj u višecentričnom ispitivanju BCG / COVID-19.
Naravno, kako popularnost BCG-a raste, a podaci se i dalje šire, Faustman je pronašao nove i zanimljive saveznike, poput zdravstvenih osiguranja i velikih poslodavaca, koji razumiju vrijednost jeftine intervencije s ograničenim doziranjem.
“Sad sam puno popularniji. Imam puno novih prijatelja! " zabavno primjećuje s obzirom na nedostatak koji je uzimala tijekom godina.
"I za velike farmacije zanimalo se, samo ne toliko za BCG", kaže Faustman. “Znaju da smo identificirali novi put i počinju razmišljati o novim načinima napada. Bit će zanimljivo vidjeti što su smislili. "
Što se tiče njezinih sudionika na suđenju, oni nikada ne propuštaju sastanak.
"Imam sudionike koji unajmljuju kamp kućice u Montani i voze se do Bostona samo da se ne bi brinuli hoće li COVID-19 ometati njihov sastanak", kaže Faustman sa zahvalnošću. „Naši su sudionici vrlo obrazovani u svojoj bolesti i zahvalni su što su uključeni. To je prava privilegija za naše medicinsko osoblje. "
Interes ostalih za T1D i dalje raste.
Faustman ima podužu listu čekanja pacijenata koji bi se rado upisali u sljedeću studiju - kad bi samo bilo tako jednostavno.
“Svi bi se trebali registrirati. Informator ćete dobivati jednom godišnje s ažuriranjima i obavijestima o nadolazećim probnim prilikama.Ali naša su ispitivanja vrlo uska s određenim detaljima o tome koliko dugo živite s tipom 1 i drugim čimbenicima koji znače da ne može sudjelovati bilo tko “, objašnjava ona.
Osobe s T1D mogu e-poštom poslati [email protected] da se registriraju i budu u toku s Faustmanovim radom.
Što se tiče kritičara, Faustman ih namjerava i dalje ignorirati.
"Otkrivanje je uvijek remetilački proces", kaže Faustman. "Nisam ovdje da potvrdim ono što ljudi žele vidjeti."
